Une étude de bioéquivalence orale croisée à double insu, équilibrée, randomisée, à dose unique, à deux traitements, à deux séquences et à deux périodes comparant les comprimés de LUPIN-TOLVAPTAN 90 mg avec les comprimés de PrJINARC® 90 mg (tolvaptan) a été menée chez des sujets sains adultes de sexe masculin1.
Les données de biodisponibilité comparatives des 36 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.
† Comprimés de LUPIN-TOLVAPTAN 90 mg.
‡ Comprimés de PrJINARC® 90 mg distribués par Otsuka Canada Pharmaceutical Inc, Canada.
§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV).
Les données de biodisponibilité comparatives des 38 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.
† Comprimés de LUPIN-TOLVAPTAN 90 mg.
‡ Comprimés de PrJINARC® 90 mg distribués par Otsuka Canada Pharmaceutical Inc, Canada.
§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV).
L’efficacité de tolvaptan dans le ralentissement de la progression de l’hypertrophie des reins (reflétant la croissance des kystes) et le déclin de la fonction rénale était fondée sur des essais contrôlés par placebo à répartition aléatoire et à double insu sur la MPRAD allant du stade précoce au stade avancé1.
† Lors de la répartition aléatoire, les patients ont été stratifiés en fonction de plusieurs facteurs prédictifs d’une évolution plus rapide, notamment l’état initial de l’hypertension, du volume rénal et de la fonction rénale1.
D’après la monographie de LUPIN-TOLVAPTAN1
Un total de 1 444 patients ont été traités pendant une période allant jusqu’à 3 ans, puis suivis pendant 14 à 42 jours après la fin du traitement. La prise concomitante de médicaments s’est poursuivie chez tous les patients. Ceux-ci ont fait l’objet d’évaluations au moment de la sélection, au début de l’étude, durant la période de progression posologique hebdomadaire et de façon ponctuelle à intervalles d’au moins 4 mois. Ces évaluations portaient sur les résultats, les valeurs d’examens de laboratoire et l’innocuité1.
L’étude TEMPO 4:4 était une phase de prolongation ouverte de l’étude TEMPO 3:41 :
† DFGe de 25 à 65 mL/min/1,73 m2 si le patient est âgé de moins de 56 ans ou DFGe de 25 à 44 mL/min/1,73 m2 associé à un déclin du DFGe > 2,0 mL/min/1,73 m2/année si le patient est âgé de 56 à 65 ans1.
‡ La prise du tolvaptan a été amorcée durant la phase de répartition aléatoire à simple insu, et l’augmentation de la dose a été réalisée tous les 3 à 4 jours, à partir d’une dose quotidienne administrée par voie orale de 30 mg/15 mg à 45 mg/15 mg ou de 60 mg/30 mg et plus, sans dépasser 90 mg/30 mg1.
§ Au total, 1370 patients ont été répartis aléatoirement et traités pendant la période à double insu de 12 mois. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction des caractéristiques initiales des patients relativement au DFGe, à l’âge et au VRT (si disponible)1.
¶ Les patients ont reçu la dose la plus élevée qu’ils pouvaient tolérer pendant 12 mois, mais on pouvait interrompre le traitement, diminuer la dose ou l’augmenter si nécessaire en fonction des circonstances cliniques, en demeurant à l’intérieur de la gamme posologique déterminée1.
D’après la monographie de LUPIN-TOLVAPTAN1
La prise concomitante de médicaments s’est poursuivie chez tous les patients. Les patients ont subi des évaluations de l’efficacité et de l’innocuité chaque semaine durant les phases précédant la répartition aléatoire, puis sur une base mensuelle durant la phase de traitement suivant la répartition aléatoire. À la fin du traitement, les patients ont pris part à une période de suivi de 3 semaines1.
Réduction de 49 % du taux de croissance du VRT sur 3 ans comparativement au placebo (paramètre d’évaluation principal, p < 0,0001)1
Dans le groupe tolvaptan, le VRT a augmenté de 2,8 % par année (IC à 95 %, de 2,5 % à 3,1 %) comparativement à 5,5 % par année (IC à 95 %, de 5,1 % à 6,0 %) dans le groupe placebo.
L’effet du traitement sur la croissance du VRT était le plus marqué durant la première année, se traduisant notamment par une croissance kystique négative dans le groupe tolvaptan (-1,7 %) et une croissance kystique positive dans le groupe placebo (4,6 %), ce qui donne un résultat de -6,3 % pour l’effet du traitement, soit une différence statistiquement significative entre les groupes (p < 0,0001)1.
Le tolvaptan exerce un effet à court terme dit « sécrétoire » sur le VRT, probablement attribuable à son aquarétique, qui entraîne une diminution du liquide dans les kystes rénaux et qui semble en grande partie réversible à l’arrêt du traitement par le tolvaptan1.
Ainsi, durant les deuxième et troisième années, l’hypertrophie rénale a progressé dans les deux groupes1.
Aucune différence entre les sujets traités hâtivement et tardivement quant à la variation (-1,7 %) au cours du traitement de 5 ans, au seuil de signification statistique prédéterminé (p = 0,3580)1.
La trajectoire de croissance du VRT a été ralentie dans les deux groupes comparativement au placebo, au cours des 3 premières années, ce qui porte à croire que les sujets traités hâtivement et tardivement par le tolvaptan ont tiré des bienfaits du traitement à un degré similaire1.
Le bienfait global pour la fonction rénale a été plus important chez les patients traités hâtivement que chez les sujets traités tardivement, d’après la variation du DFGe observée au cours de la période de traitement de 5 ans (p = 0,0003)1.
Déclin de la fonction rénale 35 % plus lent avec le tolvaptan qu’avec le placebo pendant 12 mois (p < 0,0001)1
La variation du DFGe entre le début de l’étude précédant le traitement et le suivi après le traitement s’établissait à -2,34 mL/min/1,73 m2/année pour le tolvaptan alors qu’elle était de -3,61 mL/min/1,73 m2/année pour le placebo, l’effet du traitement correspondant à 1,271 mL/min/1,73 m2/année.
ASC = aire sous la courbe; CV = coefficient de variation; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé; IRC = insuffisance rénale chronique; MPRAD = maladie polykystique rénale autosomique dominante; VRT = volume rénal total.
PrJINARC® est une marque déposée d’Otsuka Canada Pharmaceutical Inc.
Référence: 1. Ébauche de la monographie de LUPIN-TOLVAPTAN. Lupin Pharma Canada Limitée. 28 janvier 2025.
