Profil d’innocuité
du tolvaptan

Pour obtenir une liste complète des effets indésirables du médicament et des recommandations sur la prise en charge des effets indésirables du médicament, veuillez consulter la monographie de LUPIN-TOLVAPTAN.

Le profil d’effets indésirables du tolvaptan a été établi à partir d’une base de données de trois essais cliniques de phase III : TEMPO 3:4, TEMPO 4:4 et REPRISE1†‡§.

La base de données cliniques d’innocuité du tolvaptan était constituée de l’ensemble des données portant sur quelque 3 226 patients adultes ayant participé à des études comportant l’administration d’une dose unique ou de doses multiples en présence de MPRAD, et dont l’exposition au tolvaptan était d’environ 8 430 années-patients1.

Données sur l’innocuité de l’étude TEMPO 3:41†

  • Les effets indésirables ayant été signalés le plus souvent étaient la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie, survenus chez environ 55 %, 38 %, 29 % et 23 % des patients, respectivement. Ces effets correspondent à l’activité pharmacologique du tolvaptan.
  • Les événements indésirables graves ayant été signalés le plus souvent, et qui ont été au moins 0,5 % plus fréquents chez les patients sous tolvaptan que chez les patients sous placebo, comprenaient l’élévation du taux d’ALT (0,9 % vs 0,4 %), l’élévation du taux d’AST (0,9 % vs 0,4 %), la douleur thoracique (0,8 % vs 0,4 %) et les céphalées (0,5 % vs 0 %).
  • Des événements indésirables ayant entraîné l’abandon du traitement ont été signalés chez 15,0 % des patients sous tolvaptan, comparativement à 4,3 % des patients sous placebo; il s’agissait de la polyurie, de la pollakiurie, de la nycturie, de la soif, d’une anomalie de la fonction hépatique et de la fatigue.

Effets indésirables survenus durant le traitement à une fréquence d’au moins 3 % avec le tolvaptan et supérieure à celle notée avec le placebo, au cours de l’étude TEMPO 3:41

Données sur l’innocuité de l’étude REPRISE1§

Au cours de la phase préliminaire de traitement par le tolvaptan à simple insu :

  • Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : polyurie (31,4 %), soif (28,2 %) et nycturie (20,3 %).
  • Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés étaient l’élévation du taux d’alanine aminotransférase (0,3 %), la polyurie (0,3 %) et la nycturie (0,2 %).
  • 6,8 % des patients ont abandonné le traitement par le tolvaptan en raison d’un événement indésirable, notamment la polyurie, la nycturie, la soif, la fatigue et la pollakiurie.

Durant la phase à double insu :

  • Les effets indésirables les plus souvent signalés étaient (tolvaptan vs placebo) : polyurie (5,3 % vs 1,3 %), nycturie (4,7 % vs 1,6 %), élévation de la créatininémie (4,6 % vs 4,8 %), soif (3,8 % vs 1,9 %), fatigue (3,5 % vs 0,6 %), céphalées (2,3 % vs 1,6 %), élévation du taux d’ALT (3,2 % vs 0,9 %) et élévation du taux d’AST (2,2 % vs 1,2 %).
  • Les principaux effets indésirables graves survenus plus souvent sous tolvaptan que sous placebo – avec une différence ≥ 0,5 % – comprenaient la hausse des enzymes hépatiques (1,6 % vs 0,1 %) et l’élévation du taux d’alanine aminotransférase (1,2 % vs 0,0 %).
  • Des événements indésirables ayant entraîné l’abandon du traitement par le tolvaptan ont été signalés chez 9,5 % des patients, comparativement à 2,2 % des patients ayant reçu le placebo; ces événements indésirables comprenaient la hausse des enzymes hépatiques, l’élévation du taux d’ALT, l’élévation du taux d’AST, l’élévation des résultats aux épreuves de la fonction hépatique et la pollakiurie.

Effets indésirables survenus durant le traitement à une fréquence d’au moins 3 % avec le tolvaptan et supérieure à celle notée avec le placebo au cours de l’étude REPRISE1

Hépatotoxicité

Le tolvaptan a été associé à des lésions hépatocellulaires idiosyncrasiques d’origine médicamenteuse, comme en témoignent les élévations observées des taux sériques d’ALT et d’AST, s’accompagnant dans de rares cas d’élévations de la bilirubine totale1.

Étude TEMPO 3:41†

Une élévation du taux d’ALT (˃ 3 fois la LSN) a été observée chez 4,4 % (42/958) des patients traités par le tolvaptan et chez 1,0 % (5/484) des patients sous placebo, et une élévation du taux d’AST (˃ 3 fois la LSN) a été observée chez 3,1 % (30/958) des patients traités par le tolvaptan et chez 0,8 % (4/484) des patients sous placebo, lorsque la surveillance de la hausse des enzymes hépatiques s’effectuait tous les 3 à 4 mois.

Deux (2/957, 0,2 %) de ces patients ayant reçu le tolvaptan, de même qu’un troisième patient ayant participé à une étude de prolongation ouverte, ont présenté des hausses des enzymes hépatiques (˃ 3 fois la LSN) s’accompagnant d’élévations de la bilirubine totale (˃ 2 fois la LSN).

Étude REPRISE1§

Durant la phase préliminaire à simple insu sous tolvaptan, des élévations (> 3 fois la LSN) des taux d’ALT et d’AST ont été observées chez 0,2 % (3/1 478) et 0,2 % (3/1 477) des patients traités par le tolvaptan, respectivement.

De façon similaire aux résultats observés au cours du premier essai mené à double insu et contrôlé par placebo, des élévations (> 3 fois la LSN) du taux d’ALT (5,6 % [38/681] des patients traités par le tolvaptan et 1,2 % [8/685] des patients sous placebo) et du taux d’AST (3,5 % [24/681] des patients traités par le tolvaptan et 0,9 % [6/685] des patients sous placebo) ont été signalées durant la phase à double insu.

Surveillance de l’hépatotoxicité1

Dans le but d’aider à réduire le risque de lésion hépatique significative et/ou irréversible, les taux de transaminases hépatiques doivent être vérifiés au moyen d’analyses sanguines effectuées

  • avant le début du traitement par LUPIN-TOLVAPTAN
  • et au cours de celui-ci (tous les mois pendant les 18 premiers mois, tous les 3 mois pendant les 12 mois suivants, puis tous les 3 à 6 mois par la suite).

Parallèlement à ces mesures, on doit rester à l’affût des symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique (fatigue, anorexie, nausées, sensation d’inconfort dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen, vomissements, fièvre, éruption cutanée, prurit, ictère, urine foncée ou jaunisse).

S’il y a apparition de symptômes ou de signes évocateurs d’une atteinte hépatique, ou si des élévations anormales des taux d’ALT ou d’AST sont décelées,

  • le traitement par LUPIN-TOLVAPTAN devra être interrompu immédiatement, et il faudra procéder sans délai, idéalement en l’espace de 48 à 72 heures, à de nouvelles évaluations de la fonction hépatique, c.-à-d. ALT, AST, bilirubine totale et phosphatase alcaline.
  • Les évaluations doivent se poursuivre à une fréquence accrue jusqu’à ce que se stabilisent ou se résorbent les symptômes, les signes et les anomalies de laboratoire, après quoi on peut envisager de réinstaurer prudemment le traitement par LUPIN-TOLVAPTAN.

L’abandon du tolvaptan est une contre-indication au traitement, c.-à-d. qu’une fois que le patient a cessé d’utiliser ce médicament, le traitement ne doit jamais être repris. Le statut du patient relativement à l’abandon définitif doit être vérifié avant d’amorcer un traitement par le tolvaptan.

Autres effets indésirables

Administration concomitante d’antihypertenseurs1

Chez les patients atteints de MPRAD qui prennent des antihypertenseurs, la fréquence des étourdissements, de la présyncope et de la syncope a été plus élevée chez les patients traités par le tolvaptan que chez ceux qui recevaient le placebo.

Taux accrus de sodium sérique1

Étude TEMPO 3:4†

La fréquence globale d’hypernatrémie, signalée en tant qu’événement indésirable, a été de 2,8 % chez les patients traités par le tolvaptan et de 1,0 % chez les patients sous placebo.

Étude REPRISE§

Au cours de la phase à simple insu, aucun cas d’hypernatrémie n’a été relevé.

Durant la phase de traitement à double insu de l’étude REPRISE, la fréquence d’hypernatrémie a été de 0,4 % chez les patients traités par le tolvaptan et de 0 % chez les patients sous placebo.

Aucun de ces événements n’a mené à l’abandon du traitement par le tolvaptan.

Élévations des taux sériques d’acide urique1

Étude TEMPO 3:4†

Des cas de goutte ont été observés chez 2,9 % (20/961) des patients sous tolvaptan et 1,4 % (7/483) des patients sous placebo. On a dû plus souvent avoir recours à des médicaments contenant de l’allopurinol (8,2 % vs 5,8 %), du benzbromarone (0,4 % vs 0,2 %) et de la colchicine (2,3 % vs 0,8 %) pour prendre en charge la goutte chez les patients traités par le tolvaptan qu’on a dû le faire chez les patients sous placebo.

Étude REPRISE§

Au cours de la phase à simple insu, la goutte a été signalée à une fréquence de 0,5 % (7/1491).

Au cours de l’essai contrôlé par placebo mené à double insu chez des patients atteints de MPRAD présentant une IRC se situant entre la fin du stade 2 et le début du stade 4, la goutte a été observée chez 3,1 % (21/681) des patients traités par le tolvaptan et 2,9 % (20/685) des patients sous placebo.

Effets indésirables liés au médicament peu fréquents signalés au cours des études cliniques (< 3 %)1

Les effets indésirables suivants se sont manifestés chez moins de 3 % des patients atteints de MPRAD traités par le tolvaptan et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo dans le cadre de l’étude contrôlée par placebo menée à double insu (n = 961 pour le tolvaptan; n = 483 pour le placebo).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, hyperglycémie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée

ALT = alanine aminotransférase; AST = aspartate aminotransférase; IRC = insuffisance rénale chronique; LSN = limite supérieure de la normale; MPRAD = maladie polykystique rénale autosomique dominante.

† TEMPO 3:4 était une étude multicentrique de 36 mois, contrôlée par placebo et menée à double insu. Lors de l’évaluation de l’innocuité du tolvaptan, administré à une dose quotidienne totale de 60 à 120 mg, chez 961 patients adultes atteints de MPRAD, l’exposition au tolvaptan a été d’environ 2 335 années-patients. Au total, 836 patients ont été traités par le tolvaptan pendant au moins 1 an, et 742 patients traités par le tolvaptan ont cumulé au moins 3 ans d’exposition1.

‡ L’étude TEMPO 4:4 était une phase de prolongation ouverte de l’étude TEMPO 3:4. Lors de l’évaluation de l’innocuité du tolvaptan, administré à une dose quotidienne totale de 60 à 120 mg chez 1 083 patients adultes, l’exposition au tolvaptan a été d’environ 3 281 années-patients. Au total, 698 patients ont été traités par le tolvaptan pendant au moins 1 an, et 509 patients ont reçu cet agent pendant au moins 3 ans1.

§ REPRISE était un essai multicentrique, contrôlé par placebo et mené à double insu. Lors de l’évaluation de l’innocuité du tolvaptan, administré selon un schéma à deux doses distinctes quotidiennes allant jusqu’à 90 mg/30 mg chez 683 patients adultes, l’exposition au tolvaptan a été d’environ 612 années-patients. Au total, 577 patients ont été traités par le tolvaptan pendant au moins 1 an. Des patients qui avaient achevé la phase préliminaire de traitement à simple insu par le tolvaptan ont été répartis aléatoirement avant d’entreprendre la phase à double insu. Si un événement indésirable apparu durant la phase à simple insu était toujours présent durant la phase à double insu, celui-ci était considéré comme étant survenu en cours de traitement durant la phase à double insu uniquement s’il s’aggravait, s’il devenait grave ou sérieux ou s’il menait à l’abandon du traitement. Tous les patients ont fait l’objet d’une surveillance mensuelle de la hausse des enzymes hépatiques1.

Référence: 1. Ébauche de la monographie de LUPIN-TOLVAPTAN. Lupin Pharma Canada Limitée. 28 janvier 2025.